2月14日，437必赢公共卫生学院王华/徐德祥教授团队和第一附属医院贺小进/曹云霞教授团队，联合在《自然（Nature）》子刊《自然通讯（Nature Communications）》（IF=16.6）发表了题为《多代父体肥胖通过Wt1 N6-甲基腺苷修饰升高男性子代低生育力易感性（Multigenerational paternal obesity enhances the susceptibility to male subfertility in offspring via Wt1 N6-methyladenosine modification）》的研究论文。437必赢王华教授、徐德祥教授和贺小进教授为本文共同通讯作者，公共卫生学院熊永伟博士、朱华龙博士、张进博士和第一附属医院耿浩博士为本文共同第一作者，437必赢会员中心为第一完成单位。

据世界卫生组织报道，不孕不育已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大疾病。国内外多项大样本调查发现，一般人群中男性不育症患病率高达9.0%~25.0%。已知，精子质量是评价男性生育力的重要标志。然而，在过去45年间（1973至2018），全球男性精子质量下降已超过62.0%。肥胖是精子质量下降的重要危险因素，但过去研究更多关注当代肥胖对精子质量的影响。健康与疾病的父系起源（POHaD）理论认为，父体暴露不良因素导致成年后代慢性疾病的发生和发展。已有研究发现，父体肥胖损害子代睾丸生精小管结构和减少附睾精子数量。但是，多代父体肥胖对子代精子发生障碍易感性的影响及其机制尚不清楚。

该项目在成功建立父源性不育症动物模型基础上，发现多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性；基于m6A-mRNA&lncRNA表观转录组芯片、RNA测序以及生物信息学分析，发现多代父体肥胖降低子代睾丸Wt1表达和升高其m6A修饰水平；通过睾丸局部注射AAV9-Wt1，揭示Wt1下调介导的视黄酸信号受阻在多代父体肥胖加重子代精子发生障碍易感性中发挥关键作用；通过体内m6A修饰抑制剂STM2457处理和体外Mettl3 siRs处理，阐明精子源m6A修饰水平升高对多代父体肥胖下调子代睾丸Wt1表达的影响；基于人群病例-对照研究，验证精子m6A水平与体质指数存在正向关联，与精液质量存在负向关联。总之，多代父体肥胖通过下调Wt1 mRNA表达，逐渐升高子代精子发生障碍易感性，且METTL3介导的精子m6A修饰参与父体肥胖引起子代睾丸Wt1 mRNA稳定性降低。该研究结果为筛选父体不良因素暴露损害子代精子发生的表观遗传标志物提供实验证据，也为今后制定父源性不育症的早期防治策略提供重要参考。

该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和合肥综合性国家科学中心大健康研究院健康大数据与群体医学研究所专项等支持。（公共卫生学院 李佳 王晶晶）

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45675-4